DIRECTOR

Dra. Ana Paula MURRAY (Investigador Adjunto CONICET, Profesor Asociado dedicación exclusiva, Categoría III en el programa de incentivos)

 

INTEGRANTES DEL EQUIPO DE INVESTIGACION:

  1. INVESTIGADORES CIC-PBA:

    Dra. María Belén FARAONI (Investigador Adjunto, Profesor Adjunto dedicación exclusiva, Categoría III en el programa de incentivos)

  2. INVESTIGADORES UNS:

    Lic. Silvana A. RODRIGUEZ (Ayudante de docencia, dedicación exclusiva, Categoría IV en el programa de Incentivos)

  1. BECARIOS CONICET

    Farm. Natalia Paola ALZA (Tipo I, Ayudante de docencia dedicación simple)
    Farm. María Julia CASTRO (Tipo I, Ayudante de docencia dedicación simple)
    Lic. Valeria CAVALLARO (Tipo I, Ayudante de docencia dedicación simple)

  1. TESIS DOCTORALES EN DESARROLLO (Número): 4

OBJETIVOS GENERALES DEL PROYECTO

Los inhibidores de la enzima acetilcolinesterasa (ACE) son, hasta el presente, la terapéutica más utilizada para el tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer (EA). Más allá del progreso sustancial que se ha alcanzado en el tratamiento del daño cognitivo provocado por esta enfermedad, las drogas disponibles hoy en día no son satisfactorios todavía. Todas ellas presentan una pequeña mejoría de los síntomas y efectos secundarios indeseables. La búsqueda de drogas efectivas con rápida penetración en el SNC, larga duración del efecto y baja toxicidad sigue siendo un desafío para la comunidad científica.

El objetivo general de este proyecto es contribuir al descubrimiento de nuevas moléculas con actividad inhibitoria de ACE y/o butirilcolinesterasa (BuCE) que puedan significar un aporte para el desarrollo de nuevas drogas para el tratamiento de la EA. Para esto se encarará, por un lado, la exploración de la flora característica de la zona de Bahía Blanca, Sierra de la Ventana y sus alrededores, en particular especies vegetales de las familias Asteraceae, Quenopodiaceae y Amarillidaceae, que han demostrado ser activas frente a la enzima ACE, para proceder al fraccionamiento guiado por el bioensayo hasta llegar al aislamiento e identificación de los componentes activos.

Por otro lado, teniendo en cuenta resultados previos obtenidos por el grupo, se propone utilizar como materia prima triterpenos pentacíclicos di- y trihidroxilados aislados de una fuente natural accesible, para obtener análogos semi-sintéticos con actividad anticolinesterasa. Mediante metodologías sintéticas eficaces se obtendrán nuevas entidades moleculares que serán evaluados en su bioactividad. Se llevarán a cabo transformaciones sobre los anillos A y D, así como sobre el doble enlace del anillo E o el grupo isopropenilo que conducirán a la obtención de derivados cuya actividad biológica y potencial terapéutico pudieran ser mayores que los de los compuestos naturales de partida. Con estas reacciones se busca modificar polaridad, hidrofilicidad, capacidad de formación de puentes hidrógeno, impedimento estérico y número de grupos aromáticos presentes en estos compuestos. Los resultados obtenidos con estos derivados semi-sintéticos permitirán el diseño racional de nuevos inhibidores a partir de un estudio de estructura-actividad.

Tanto los inhibidores de origen natural como los derivados sintéticos que se obtengan durante este trabajo serán caracterizados por diversas técnicas analíticas (RMN 1D y 2D, EM, entre otras). Todos ellos serán evaluados cuantitativamente en su capacidad inhibitoria de ACE y BuCE. Aquellos que muestren los mejores valores de inhibición tendrán potencial aplicación en las industrias farmacéutica y/o agroquímica, como tales o como compuestos líderes para el desarrollo de nuevas drogas.

LINEAS DE INVESTIGACION INVOLUCRADAS (OBJETIVOS ESPECIFICOS)

  • Fraccionamiento bioguiado de los extractos activos de Grindelia argentina, Senecio ventanensis, Heterostachys olivascens y Habranthus tubispathus. Aislamiento y caracterización individual de los metabolitos activos presentes en estos extractos.

  • Evaluación de la actividad inhibitoria enzimática (ACE y BuCE) de los compuestos puros obtenidos a partir de las plantas previamente mencionadas.

  • Aislamiento para su utilización como materiales de partida los triterpenos calenduladiol (1), faradiol (2) y heliantriol B2 (3), a partir de los extractos de la planta Chuquiraga erinacea (Asteraceae) mediante separaciones cromatográficas, repitiendo condiciones ya probadas por este grupo.

  • Someter los triterpenos a manipulaciones químicas selectivas para modificar polaridad, hidrofilicidad, capacidad de formación de puentes hidrógeno, impedimento estérico y aromaticidad de estos compuestos naturales. Los esfuerzos se enfocarán en principio a la obtención de derivados del diol 1, para luego llevar a cabo las reacciones que hayan dado derivados activos sobre 2 y 3.

  • Caracterizar las nuevas entidades moleculares en forma completa con ayuda de diferentes técnicas de elucidación estructural.

  • Evaluar los derivados obtenidos como inhibidores de ACE y BuCE y analizar los resultados (estructura-actividad) para proponer el diseño racional de nuevos inhibidores.

FINANCIAMIENTO:


CONICET PIP 11220100100392, 2011-2013

UNS PGI 24/Q042, 2011-2014

PUBLICACIONES:

  1. "Synthesis and acetylcholinesterase inhibitory activity of 2,3-disulfoxy-5a-cholestan-6-one” V. Richmond, G.A. Garrido Santos, A.P. Murray, M.S. Maier. Steroids, 76, 1160-1165 (2011).

  2. Composition and biological activity of essential oils from labiatae against Nezara viridula (hemiptera: pentatomidae), soybean pest”. J.O. Werdin González, M.M. Gutiérrez, A.P. Murray, A.A. Ferrero. Pest. Manag. Sci., 67, 948-955 (2011).

  3. Cytotoxic effects induced by combination of heliantriol B2 and dequalinium against human leukemic cell lines” M.S. Vela Gurovic, A.M. Díaz Lanza, M.C. Boyano Adánez, M.C. Estañ Omaña, I. Gañán Gómez, A.P. Murray, P. Sancho López. Phytotherapy Res., 25, 603-610 (2011).

  4. Triterpenoids with acetylcholinesterase inhibition from Chuquiraga erinacea D. Don. subsp. erinacea (Asteraceae)” M.S. Vela Gurovic, M.J. Castro, V. Richmond, M.B. Faraoni, M.S. Maier, A.P. Murray. Planta Med., 76, 607-610 (2010).

  5. Antioxidant activity and chemical composition of essential oils from Atriplex undulata”. S.A. Rodriguez, A.P. Murray. Nat. Prod. Comm., 5, 1841-1844 (2010).

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